我为什么成为科学家?老实说,我并没有认真思考才做这个决定,也不是因为受到某个重大事件的启发,一切就是自然而然地发生了。从我小时候开始,数学和物理对我而言就非常简单。我在台湾长大,而那时候台湾的教育环境非常竞争,无时无刻不在考试。在我的记忆当中,我几乎只花百分之一的时间准备理科的考试,剩下的百分之九十九都在背诵中国那漫长的历史以及无数的中国文学课文。我还记得花了整夜的时间,只为了记忆古代皇帝的名字、各个朝代的首都、或是每个地方的特产和气候型态等知识。我实在不需要花任何心思就知道应该选择科学相关的科系。总之,我大学最后进入了食品科学系就读。但在食品科学系,我也没有认真的去学习怎么做罐头、速食食物或是如何腌渍食物、进行食品加工等。幸好,我们必须修习微生物学和生物化学。在我大四那年,我选修了一门当时很罕见的课程:分子生物与基因工程。授课老师很年轻,才刚从麻省理工学院拿到博士学位并回来台湾任教。他教导我们可以如何操纵DNA、如何用酵素切割DNA并以特定设计顺序重组,借以送入细胞中进行各种实验,研究其功能。这些对当时的我来说,就如同科幻故事中的情节,而在美国这个先进国家的人们已经在做这样的实验与研究。当然,接受这堂课的洗礼后,我就决定毕业后要去美国,深造分子生物与基因工程。
进入研究所后,当时所里只有两间实验室是做分子生物学研究,而要进入这两间实验室对我而言并非易事。但最后,我还是进入其中一间实验室,并展开分子生物学相关的专题研究。我很庆幸在研究所时期接受的扎实训练,为我之后美好的博士后研究生涯奠下基础。在那个时候,所里的研究生都被要求除了一般生物化学、分子生物学等必修课程之外,必须要再修两门扎实的实验课;一门是生物化学实验 (包含所有与蛋白质相关的实验),另外一门则是分子生物学实验 (包含所有DNA 和RNA 的相关实验)。因为这样的规定,使得所里大部分的学生,在所属的实验室做专题研究时,都能表现得很好。我当时的专题指导教授风格特殊,总是鼓励学生在请求他帮助前,先靠自己的能力理出一些头绪。而这样的指导风格,对养成我的研究能力非常重要,因为我得以学习当困难出现时,如何提出问题,也学习到排除问题时可以用不同的解决方式。这些经验对我往后的训练都是非常珍贵的基础。
在科学研究的生涯中,我做过最重要的决定就是选择人类遗传学作为博士后研究的领域。这个对我而言非常重要的决定,让我的研究工作能够直接对人类有所帮助,促进人类的福祉。
我博士后研究的这段时间是一段很振奋人心的时期,因为我有机会去做许多跟人类疾病相关的研究。在我攻读博士班时打下的一切基础,此时都变得非常有用。我的感觉就像是自己在天时地利人合的情况下,将之前累积的知识学以致用,圆满地完成任务。那时的实验对我而言并不困难,让我得以有许多成果可以呈现。
当我加入博士后研究的实验室时,是做人类遗传学「定位 克隆 (Positional Cloning)」非常好的时机。当时我非常幸运得以加入研究X 染色体脆折症 (Fragile X Syndrome) 的团队。在研究的尾声,有一件无法解释的事情一直困扰着我们:我们非常确定已找到了正确的基因,但多次尝试就是没有办法在实验中观察到DNA的明显变化。那时,由于我们一直都用自动化定序仪而无法找到变化,我便志愿去做人工的基因定序。我到现在仍然记得非常清楚,当做完X-ray 绕射的那一刻,在片子上看到了如「重复的梯子」一般的型态,我有多兴奋。而这「重复梯子」的地方很可能正是我们一直在寻找的造成疾病的DNA变化。
之后,我的研究理所当然地导向这段基因编码重复的区域。这段「重复的梯子」到底是什么?而它为什么会出现在这里?又代表着什么呢?这段编码是有功能的,或者只是单纯存在于基因序列中却没有功能?它和X 染色体脆折症真的有所关联吗?若确实如此,那又如何连结?它是如何造成疾病的?为了回答这些问题,我首先想到一个方法能检验这段重复的结构,并以此方法检查所有当时实验室搜集到的样本。实验结果使我们大大地震惊,因为这些重复的梯子状结构可以持续延伸,而且这个结构是由三个核酸 (编按: CGG) 不断重复所组成,在病患的DNA中,这个结构超出正常大小 (意指核酸重复次数或梯子的阶数),进而造成了疾病。除了这个令人惊奇的超大重复特性之外,这段重复结构的长度也让我们有了一些意料之外的发现。 CGG序列重复的次数 (梯子的阶数) 与带原家族中病人开始出现症状的年纪有着有趣的相关性。
早先,医师科学家已经发现有一类疾病带着一种有趣的现象,而他们将之命名为「遗传早现(或遗传预期 (Genetic Anticipation))。这个名字的由来是因为他们观察到这类疾病在带原家族中,往往下一代会比上一代更早发病,所以可以预期下一代会在更年轻时就出现症状。而我的研究显示,在同一家族中,下一代所携带的重复序列会比上一代更加延长。也就是说,在同一家族中,重复的序列会变得越来越长,而发病的年龄也会随之降低。这令人振奋的结果告诉我们,这段重复序列的数目扩增很有可能是这一项已经被观察到许多年带有「遗传早现」疾病背后的原因。这个发现也让我和我的指导教授相信, 类似的重复序列扩增有可能会是其他同样有着「遗传早现」现象的疾病背后的成因。我们决定藉由寻找另一个「遗传早现」 疾病的DNA变化来证明我们的想法。我们的研究机构中,恰好有另外一间实验室正在寻找肌强直营养不良症 (Myotonic Dystrophy) 的基因,而肌强直营养不良症也是这类疾病的一员。
我们便决定与这间实验室合作,看看是否可以发现这个疾病的基因,以检验我们的假设。为了验证这个想法,我决定直接观察原先已证实有问题的基因区域,是否有着重复的三重 (三个核酸) 序列。一开始,即使我有了这个大略的概念,仍然觉得这是个浩大的工程。因为即便是三个核酸的重复,仍然可以有多达60 种以上!更别说是要从几千万个序列中找出来了。有天晚上,我坐在实验室的书桌前,尝试着要找出更有效率的方法,突然我就有了想法:由于DNA 排列的特性,其实我只要看六种重复的序列,就能把前述的60 种都涵盖了。当下我实在是太高兴了,真希望有人能在场分享这个发现的喜悦。当我明白这个想法之后,我们很快就找出肌强直营养不良症中重复的序列,并证明重复序列的数目扩增确实是「遗传早现」的分子基础。
因为一些不可预期的原因,博士后研究结束后,我加入了生物科技新创公司。我在生技产业总共待了四年半,这当中我并没有学到很多关于科学的学问,但却了解了很多业界营运的窍门。举例来说,业界的研究通常会先以产品为导向,之后才去满足对于科学未知的好奇心。事后看来,我认为我太早加入业界了,以致于业界并不能满足我对于科学的好奇心。即便如此,我在业界仍然加入了寻找早衰症 (Premature Aging) 和早发性阿兹海默症 (Early Onset Alzheimer's) 基因的专案。将近五年之后,我已经准备好回到学界,重拾追寻更广泛科学研究的生活。
我在犹他大学 (University of Utah) 担任助理教授,展开我的学术生涯。这段期间,也是我第一次进行睡眠方面的研究。在犹他大学的五年当中,我和我的研究伙伴在睡眠科学的领域发展出非常丰富的研究成果。之后,迁往加州大学旧金山分校 (University of California San Francisco) 继续我的研究生涯。