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我為什麼成為科學家?老實說,我並沒有認真思考才做這個決定,也不是因為受到某個重大事件的啟發,一切就是自然而然地發生了。從我小時候開始,數學和物理對我而言就非常簡單。我在台灣長大,而那時候台灣的教育環境非常競爭,無時無刻不在考試。在我的記憶當中,我幾乎只花百分之一的時間準備理科的考試,剩下的百分之九十九都在背誦中國那漫長的歷史以及無數的中國文學課文。我還記得花了整夜的時間,只為了記憶古代皇帝的名字、各個朝代的首都、或是每個地方的特產和氣候型態等知識。我實在不需要花任何心思就知道應該選擇科學相關的科系。總之,我大學最後進入了食品科學系就讀。但在食品科學系,我也沒有認真的去學習怎麼做罐頭、速食食物或是如何醃漬食物、進行食品加工等。幸好,我們必須修習微生物學和生物化學。在我大四那年,我選修了一門當時很罕見的課程:分子生物與基因工程。授課老師很年輕,才剛從麻省理工學院拿到博士學位並回來台灣任教。他教導我們可以如何操縱 DNA、如何用酵素切割 DNA 並以特定設計順序重組,藉以送入細胞中進行各種實驗,研究其功能。這些對當時的我來說,就如同科幻故事中的情節,而在美國這個先進國家的人們已經在做這樣的實驗與研究。當然,接受這堂課的洗禮後,我就決定畢業後要去美國,深造分子生物與基因工程。

進入研究所後,當時所裡只有兩間實驗室是做分子生物學研究,而要進入這兩間實驗室對我而言並非易事。但最後,我還是進入其中一間實驗室,並展開分子生物學相關的專題研究。我很慶幸在研究所時期接受的紮實訓練,為我之後美好的博士後研究生涯奠下基礎。在那個時候,所裡的研究生都被要求除了一般生物化學、分子生物學等必修課程之外,必須要再修兩門紮實的實驗課;一門是生物化學實驗 (包含所有與蛋白質相關的實驗),另外一門則是分子生物學實驗 (包含所有 DNA 和 RNA 的相關實驗)。因為這樣的規定,使得所裡大部分的學生,在所屬的實驗室做專題研究時,都能表現得很好。我當時的專題指導教授風格特殊,總是鼓勵學生在請求他幫助前,先靠自己的能力理出一些頭緒。而這樣的指導風格,對養成我的研究能力非常重要,因為我得以學習當困難出現時,如何提出問題,也學習到排除問題時可以用 不同的解決方式。這些經驗對我往後的訓練都是非常珍貴的基礎。

在科學研究的生涯中,我做過最重要的決定就是選擇人類遺傳學作為博士後研究的領域。這個對我而言非常重要的決定,讓我的研究工作能夠直接對人類有所幫助,促進人類的福祉。

我博士後研究的這段時間是一段很振奮人心的時期,因為我有機會去做許多跟人類疾病相關的研究。在我攻讀博士班時打下的一切基礎,此時都變得非常有用。我的感覺就像是自己在天時地利人合的情況下,將之前累積的知識學以致用,圓滿地完成任務。那時的實驗對我而言並不困難,讓我得以有許多成果可以呈現。

當我加入博士後研究的實驗室時,是做人類遺傳學 「定位選殖 (Positional Cloning)」非常好的時機。當時我非常幸運得以加入研究 X 染色體脆折症 (Fragile X Syndrome) 的團隊。在研究的尾聲,有一件無法解釋的事情一直困擾著我們:我們非常確定已找到了正確的基因,但多次嘗試就是沒有辦法在實驗中觀察到 DNA 的明顯變化。那時,由於我們一直都用自動化定序儀而無法找到變化,我便志願去做人工的基因定序。我到現在仍然記得非常清楚,當做完 X-ray 繞射的那一刻,在片子上看到了如「重複的梯子」一般的型態,我有多興奮。而這「重複梯子」的地方很可能正是我們一直在尋找的造成疾病的 DNA 變化。

之後,我的研究理所當然地導向這段基因編碼重複的區域。這段「重複的梯子」到底是甚麼?而它為什麼會出現在這裡?又代表著甚麼呢?這段編碼是有功能的,或者只是單純存在於基因序列中卻沒有功能?它和 X 染色體脆折症真的有所關聯嗎?若確實如此,那又如何連結?它是如何造成疾病的?為了回答這些問題,我首先想到一個方法能檢驗這段重複的結構,並以此方法檢查所有當時實驗室蒐集到的樣本。實驗結果使我們大大地震驚,因為這些重複的梯子狀結構可以持續延伸,而且這個結構是由三個核酸 (編按: CGG) 不斷重複所組成,在病患的DNA中,這個結構超出正常大小 (意指核酸重複次數或梯子的階數),進而造成了疾病。除了這個令人驚奇的超 大重複特性之外,這段重複結構的長度也讓我們有了一些意料之外的發現。CGG 序列重複的次數 (梯子的階數) 與帶原家族中病人開始出現症狀的年紀有著有趣的相關性。

早先,醫師科學家已經發現有一類疾病帶著一種有趣的現象,而他們將之命名為「遺傳早現 (或遺傳預期(Genetic Anticipation))。這個名字的由來是因為他們觀察到這類疾病在帶原家族中,往往下一代會比上一代更早發病,所以可以預期下一代會在更年輕時就出現症狀。而我的研究顯示,在同一家族中,下一代所攜帶的重複序列會比上一代更加延長。也就是說,在同一家族中,重複的序列會變得越來越長,而發病的年齡也會隨之降低。這令人振奮的結果告訴我們,這段重複序列的數目擴增很有可能是這一項已經被觀察到許多年帶有「遺傳早現」疾病背後的原因。這個發現也讓我和我的指導教授相信, 類似的重複序列擴增有可能會是其他同樣有著「遺傳早現」現象的疾病背後的成因。我們決定藉由尋找另一個「遺傳早現」 疾病的 DNA 變化來證明我們的想法。我們的研究機構中,恰好有另外一間實驗室正在尋找肌強直營養不良症 (Myotonic Dystrophy) 的基因,而肌強直營養不良症也是這類疾病的一員。

我們便決定與這間實驗室合作,看看是否可以發現這個疾病的基因,以檢驗我們的假設。為了驗證這個想法,我決定直接觀察原先已證實有問題的基因區域,是否有著重複的三重(三個核酸)序列。一開始,即使我有了這個大略的概念,仍然覺得這是個浩大的工程。因為即便是三個核酸的重複,仍然可以有多達 60 種以上!更別說是要從幾千萬個序列中找出來了。有天晚上,我坐在實驗室的書桌前,嘗試著要找出更有效率的方法,突然我就有了想法:由於 DNA 排列的特性,其實我只要看六種重複的序列,就能把前述的 60 種都涵蓋了。當下我實在是太高興了,真希望有人能在場分享這個發現的喜悅。當我明白這個想法之後,我們很快就找出肌強直營養不良症中重複的序列,並證明重複序列的數目擴增確實是「遺傳早現」的分子基礎。

因為一些不可預期的原因,博士後研究結束後,我加入了生物科技新創公司。我在生技產業總共待了四年半,這當中我並沒有學到很多關於科學的學問,但卻瞭解了很多業界營運的竅門。舉例來說,業界的研究通常會先以產品為導向,之後才去滿足對於科學未知的好奇心。事後看來,我認為我太早加入業界了,以致於業界並不能滿足我對於科學的好奇心。即便如此,我在業界仍然加入了尋找早衰症 (Premature Aging) 和早發性阿茲海默症 (Early Onset Alzheimer's) 基因的專案。將近五年之後,我已經準備好回到學界,重拾追尋更廣泛科學研究的生活。

我在猶他大學 (University of Utah) 擔任助理教授,展開我的學術生涯。這段期間,也是我第一次進行睡眠方面的研究。在猶他大學的五年當中,我和我的研究夥伴在睡眠科學的領域發展出非常豐富的研究成果。之後,遷往加州大學舊金山分校 (University of California San Francisco) 繼續我的研究生涯。